La celiachia refrattaria di tipo 2 è un sottotipo raro di celiachia con alti tassi di mortalità; l'interleuchina 15 ( IL-15 ) è fortemente implicata nella sua patofisiologia.
Sono stati studiati gli effetti dell'AMG 714, un anticorpo monoclonale anti-IL-15, sull'attività e sui sintomi della celiachia refrattaria di tipo 2.
È stato effettuato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 2a su adulti con diagnosi confermata di celiachia refrattaria di tipo 2.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere 7 dosi per via endovenosa per 10 settimane di AMG 714 ( 8 mg/kg ) oppure placebo corrispondente.
Campioni di biopsia sono stati ottenuti al basale e alla settimana 12 per analisi cellulare e istologia.
Il cambiamento nella proporzione di linfociti intraepiteliali aberranti dal basale alla settimana 12 rispetto a tutti i linfociti intraepiteliali era l'endpoint primario, ed è stato quantificato usando la citometria a flusso.
Gli endpoint secondari erano il cambiamento nei linfociti intraepiteliali aberranti rispetto alle cellule epiteliali intestinali; punteggi istologici intestinali ( rapporto altezza villo-profondità cripte; VHCD ); conta dei linfociti intraepiteliali; punteggio Marsh; misure dei sintomi riportati dai pazienti, tra cui la scala BSFS ( Bristol Stool Form Scale ) e la scala GSRS ( Gastrointestinal Symptom Rating Scale ).
Le analisi principali sono state condotte nella popolazione per protocollo dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento assegnato, fornito campioni di biopsia valutabili e non hanno avuto deviazioni dal protocollo maggiori; solo i pazienti con malattia non-atipica sono stati inclusi nelle analisi dei linfociti intraepiteliali aberranti, compresa l'analisi primaria.
La sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.
Dal 2016 al 2017, 28 pazienti sono stati arruolati e assegnati in modo casuale a AMG 714 ( n=19 ) e placebo ( n=9 ).
6 pazienti non sono stati inclusi nell'analisi primaria a causa della deviazione dal protocollo ( 1 nel gruppo AMG 714 ), campioni di biopsia insufficienti ( 1 nel gruppo AMG 714 ) e linfociti intraepiteliali atipici ( 3 nel gruppo AMG 714 e 1 nel gruppo placebo ).
A 12 settimane, la differenza media dei minimi quadrati tra AMG 714 e placebo nella variazione relativa rispetto al basale nella percentuale dei linfociti intraepiteliali aberranti era -4.85% ( P=0.75 ).
La differenza tra i gruppi AMG 714 e placebo nei linfociti intraepiteliali aberranti rispetto alle cellule epiteliali a 12 settimane era -38.22% ( P nominale=0.18 ); la differenza nella variazione del punteggio Marsh rispetto al basale era 0.09% ( P nominale=0.92 ); la differenza nel rapporto VHCD è stata del 10.67% ( P nominale=0.66 ); e la differenza nella variazione nella conta totale dei linfociti intraepiteliali è stata -12.73% ( P nominale=0.69 ).
Per quanto riguarda i sintomi, la percentuale di pazienti con diarrea per il punteggio alla scala BSFS è diminuita da 10 su 19 ( 53% ) al basale a 7 su 19 ( 37% ) alla settimana 12 nel gruppo AMG 714 ed è aumentata da 2 su 9 ( 22% ) al basale a 4 su 9 ( 44% ) alla settimana 12 nel gruppo placebo ( P nominale=0.0008 ); e la differenza tra i gruppi nella variazione del punteggio alal scala GSRS è stata -0.14 ( P nominale=0.48 ).
In tutto, 8 pazienti ( 89% ) nel gruppo placebo e 17 ( 89% ) nel gruppo AMG 714 hanno presentato eventi avversi emergenti dal trattamento, incluso un paziente nel gruppo placebo ( 11% ) e 5 nel gruppo AMG 714 ( 26% ) che hanno avuto eventi avversi gravi.
L'evento avverso più comune nel gruppo AMG 714 è stata la rinofaringite ( 8 pazienti, 42%, vs 1, 11%, nel gruppo placebo ).
Nei pazienti con malattia celiaca refrattaria di tipo 2 trattati con AMG 714 o placebo per 10 settimane, non vi è stata alcuna differenza tra i gruppi in termini di endpoint primario di riduzione dei linfociti intraepiteliali aberranti rispetto al basale.
Gli effetti sui sintomi e su altri endpoint suggeriscono che ulteriori ricerche su AMG 714 possono essere giustificate in pazienti con malattia celiaca refrattaria di tipo 2. ( Xagena2019 )
Cellier C et al, Lancet Gastroenterology & Hepatology 2019; 4: 960-970
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